พ.ศ. 2427 บาทหลวงแปร์โรส ซึ่งดำรสตำแหน่งอธิการโบสถ์นักบุญยอแซฟ ได้เริ่มจัดตั้งโรงเรียนของวัด เพื่อการศึกษาอบรมแก่กุลบุตร-กุลธิดาในตำบลนี้ โดยในสมัยนั้นใช้อักษรฝรั่งมาผสมอ่านเป็นคำไทย

พ.ศ. 2463 กระทรวงศึกษาธิการ ประกาศใช้พระราชบัญญัติโรงเรียนราษฏร์ พระสังฆราช เรอเรน แปร์โรส ผู้จัดการโรงเรียนมิสซังคาทอลิกทั่วประเทศไทย ได้ยื่นความจำนงต่อกระทรวงศึกษาธิการขอดำรงตำแหน่งโรงเรียนวัดนักบุญยอแซฟต่อไป เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรีจางวางเอก เสนาบดีกระทรวงศึกษาธิการ ได้อนุญาตให้ดำรงกิจการต่อไป ในประเภทโรงเรียนอนุบาล เมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม 2464

พ.ศ. 2477 กระทรวงศึกษาธิการ ได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติประถมศึกษา ในตำบลหัวดุม โรงเรียนได้ขอเปลี่ยนฐานะจากโรงเรียนอนุบาลเป็นโรงเรียนประถมศึกษา มีนามว่า “โรงเรียนประชาชน” เพราะประชาชนมีส่วนช่วยในการศึกษา โดยช่วยกันบริจาคเงินมาจ่ายเงินเดือนครู

พ.ศ. 2484 บาทหลวงจงสวัสดิ์ อารีอร่าม เห็นว่าชื่อโรงเรียนประชาชนไม่เหมาะสม จึงได้ขอจัดตั้งโรงเรียนราษฏร์ตามพระราชบัญญัติโดยใช้ชื่อ “ราษฏร์สงเคราะห์” โดยมีนายสุนทร ฤกษ์พิชัย เป็นเจ้าของและผู้จัดการ โดยมีการเรียนการสอนตั้งแต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 1-4

พ.ศ. 2509 บาทหลวงสุนทร วิเศษรัตน์ อธิการโบสถ์ ได้ขออนุญาตสร้างอาคารเรียนใหม่ 2 ชั้น ครึ่งตึกไม้และเปิดทำการสอนตั้งแต่ประถมศึกษาปีที่ 1-มัธยมศึกษาปีที่ 3 โดยได้รับรองวิทยฐานะเมื่อ พ.ศ. 2520

พ.ศ. 2535 บาทหลวงไพริน เกิดสมุทร ผู้รับใบอนุญาต ซิสเตอร์กฤษฎี ชื่นชมน้อย ครูใหญ่ ได้ยื่นเรื่องเสนอขออนุมัติสร้างอาคารเรียนหลังใหม่จากมิสซังโรมันคาทอลิก เนื่องจากอาคารเรียนเดิมทรุดโทรมและไม่เพียงพอในการรับรองนักเรียนที่เพิ่มขึ้น

พ.ศ. 2536 บาทหลวงไพริน เกิดสมุทร ผู้รับใบอนุญาต ได้ขออนุมัติเปลี่ยนชื่อโรงเรียนจากราษฏร์สงเคราะห์เป็น “โรงเรียนยอแซฟอยุธยา”

พ.ศ. 2537 บาทหลวงธนันชัย กิจสมัคร เป็นผู้รับใบอนุญาตและผู้จัดการ ได้ริเริ่มจัดทำวารสารของโรงเรียน เรียกว่า “ยอแซฟอยุธยาสัมพันธ์” ปรับปรุงอาคารเรียนโดยการทาสีใหม่ ปรับปรุงบริเวณสนามของโรงเรียนให้สะดวกและเหมาะสมกับการใช้งาน จัดให้มีครูชาวต่างประเทศเข้ามาสอน เพื่อให้นักเรียนได้ประสบการณ์และได้เรียนรู้จากเจ้าของภาษาโดยตรง

พ.ศ. 2539 อาคารเรียนหลังใหม่ 4 ชั้น 2 หลัง ได้ก่อสร้างเสร็จและเปิดใช้ทำการเรียนการสอน โดยมีซิสเตอร์อารี มั่นศิลป์ เป็นครูใหญ่

พ.ศ. 2540 ได้ปรับปรุงห้องวิชาการ ให้เหมาะสมกับการพัฒนาด้านการเรียนการสอน ให้มีประสิทธิภาพยิ่งขั้นและเริ่มใช้หัวเข็มขัดที่มีรูปสัญลักษณ์นักบุญยอแซฟ พร้อมทั้งเปลี่ยนแปลงชุดพละของโรงเรียนในระดับประถมศึกษา จากเดิมที่เป็นกางเกงขาสั้นเป็นกางเกงขายาวและได้เปิด-เสก อาคารเรียนหลังใหม่ เมื่อวันเสาร์ที่ 22 มีนาคม 2540 โดยพระคาร์ดินัลไมเกิ้ลมีชัย กิจบุญชู เป็นประธาน

พ.ศ. 2564 บาทหลวงวรยุทธ กิจบำรุง เป็นผู้แทนผู้รับใบอนุญาต และ ซิสเตอร์ประสานศรี วงค์สวัสดิ์ เป็นผู้จัดการและผู้อำนวยการ